Liga de Quito enfrentará a Sao Paulo en los cuartos de final de la CONMEBOL Sudamericana, una instancia que conoce muy bien ya que la disputará por sexta oportunidad.
La primera vez que llegó a cuartos de la segunda competencia continental fue en 2004, cuando superó a Santos de Brasil tras ganarle los dos partidos. Luego, quedó eliminado en semis contra Bolívar, futuro subcampeón de Boca Juniors.
En 2009 se consagró campeón tras vencer a Fluminense en la final. En cuartos eliminó a Vélez Sarsfield de Argentina y en semis a River Plate de Uruguay.
Un año más tarde volvió a superar los cuartos de final tras dejar en el camino a Newell's. En semifinales perdió ante Independiente de Argentina.
Repitió en 2011, cuando perdió la final ante Universidad de Chile. Le ganó a Libertad y luego a Vélez en el camino hacia la definición.
Perdió los cuartos de final por primera vez en 2021, contra el futuro campeón Athletico Paranaense.
En total, Liga de Quito jugó cinco veces esta instancia. Cuatro veces la superó y una vez quedó eliminado.
Por otro lado, en la Libertadores disputó los cuartos de final tres veces y solo una vez ganó, en 2009, cuando fue campeón.