Descalificado por la influenza en 2009, el Club Deportivo Guadalajara fue compensado en 2010 y logró llegar a la segunda final en la que participa un equipo mexicano.
Luego de quedar campeón del Torneo Interliga 2009, Chivas avanzó de manera directa a la Copa Libertadores, donde quedó emparejado en el Grupo 6 con Everton de Chile, Lanús de Argentina y Caracas de Venezuela. La pelea fue cerrada, sin embargo, los rojiblancos no tuvieron problema para avanzar como segundo con nueve puntos, uno por debajo de Caracas y uno por arriba del Everton. El "chiverío" ganó dos partidos, empató tres y perdió uno, con nueve goles a favor y seis en contra.
Sao Paulo sería el rival de los rojiblancos en octavos de final, pero la pandemia de la gripe AH1N1 hizo que los sudamericanos se negaran a viajar para enfrentar a Chivas. Otro afectado fue el San Luis. La Federación Mexicana de Fútbol respaldó a sus clubes y tomaron la decisión de abandonar el torneo. Un año más tarde, ambos conjuntos serían compensados por la Conmebol e iniciarían el torneo en la misma fase que habían quedado eliminados, es decir, ya tenían un lugar fijo en los octavos de final.
Chivas regresó en 2010 a la Copa Libertadores diezmado por la convocatoria de varios de sus jugadores a la Selección Mexicana con miras al Mundial de Sudáfrica. Sufrió para avanzar, en realidad. En octavos de final dejó fuera a Vélez Sarsfield con global de 3-2, tras golear 3-0 en el Jalisco y soportar con uñas y dientes el intento de remontada en el José Amalfitani bonaerense. Posteriormente, los dirigidos por José Luis Real se verían las caras con Libertad de Paraguay; la ida en Guadalajara terminó con goleada de 3-0 a favor del “rebaño”; en la vuelta, el “chiverío” soportó la insurrección paraguaya gracias al heroísmo de Liborio Sánchez.
En semifinales, las Chivas triunfaron sobre la Universidad de Chile: un empate a un gol en el partido de ida, jugado en el Estadio Azteca, y una victoria 2-0 en el Estadio Nacional le dieron el pase a los rojiblancos, lo que significó la segunda final de Copa Libertadores para un equipo mexicano. El rival: el temible Inter de Porto Alegre, campeón en 2006 e integrado por jugadores como Andrés D'Alessandro (aún en el plantel), Leandro Damiao, Giuliano y Pablo Guiñazú.