MLS ha salido victorioso en la mayoría de duelos que han involucrado a la Liga MX, incluida Liga de Campeones y Campeones Cup; sólo América registra victoria en tanda de penales
La MLS ha obtenido un año con balance positivo frente a duelos que han involucrado a la Liga MX, pues se han llevado a sus vitrinas la Concacaf Liga de Campeones y la Campeones Cup, así como duelos de carácter amistoso que incluyen el MLS All-Star Challenge ante las estrellas de la competición mexicana.
Sólo América presume de un resultado positivo ante un representante del futbol estadounidense, sin embargo, fue en tanda de penales luego de aguantar 90 minutos sin gol ante LAFC.
Seattle Sounders 5 - 2 Pumas 
| 27 abril, 4 mayo
Pumas comenzó la serie por el título de la Concacaf y el boleto rumbo al Mundial de Clubes 2022 con ventaja de 2 a 0 gracias a doblete de Juan Ignacio Dinenno al 38' y 45'+3, sin embargo, Sounders se repuso en el complemento e igualó la serie para definirla en casa con la misma dosis de Nicolás Lodeiro al 77' y 90'+9.
En la vuelta, Pumas aguantó 45 minutos de asedio antes de conceder una anotación a Raúl Ruidíaz y en el complemento sufrió otra anotación del peruano al 80'. Para cerrar la cuenta, Lodeiro convirtió el marcador en goleada al 88'.
Cabe mencionar que el centro de la Concacaf, que otorga el boleto rumbo al Mundial de Clubes, no lo perdía la Liga MX desde el 2005, años en el que el mismo club auriazul cayó ante Saprissa.
LAFC 0 (5) - 0 (6) América 
| 3 agosto
Como parte de una gira de duelos amistosos por Estados Unidos, América visitó el SoFi Stadium en California para medirse ante LAFC y el empate sin gole se mantuvo luego de 90 minutos.
En tanda de penales para definir al vencedor, Diego Palacios erró el primer cobro del equipo angelino y Alejando Zendejas falló el tercero de la serie para el América. En ronda de muerte súbita, José Cifuentes no anotó y Emilio Lara se colgó la capa de héroe.
Nashville SC 3 - 2 América | 21 septiembre
América fue sorprendido por Nashville SC con goles de Josh Bauer (6') y Luke Haakenson (14'), no obstante, la reacción del actual líder del Apertur 2022 llegó gracias a Jürgen Damm (38') y Miguel Layún.
Con ambos equipos a 'tumba abierta' durante el complemento, Nashville SC tomó nuevamente la ventaja al 89' y, cuando parecía que América sucumbía, Román Martínez marcó al 90'+5.
Desde el manchón, Randall Leal inauguró las ofensas con un disparo que no vio la red, pero Álvaro Fidalgo mantuvo inmóvil el conteo debido a una falla. En la tercera ronda de tiros, Román Martínez falló el cobro y tanto Luke Haakenson como Brian Anunga anotaron para consumar el triunfo.
MLS All Star 2 - 1 Liga MX | 10 agosto
Con el Skill Challenge en la bolsa, MLS All-Star propinó un nuevo revés a la Liga MX con marcador 2 a 1 frente a su combinado de estrellas, gracias a las dianas de Carlos Vela al 3'. Por parte de la liga mexicana Kevin Álvarez descontó al 84'.
NYCFC 2 - 0 Atlas 
| 14 septiembre
En plena crisis como uno de los últimos sitios en la tabla general del Apertura 2022, Atlas viitó Nueva York para medirse frente a NYFC por el título de la Campeones Cup, sin embargo, el local impuso condiciones desde el 4' gracias a Alexander Callens y cerró la cuenta gracias a Maxi Moralez al 49'.
Real Salt Lake - Atlas | 22 septiembre
El duelo está pactado para el jueves 22 de septiembre a las 21:06, horario del Centro de México.
LA Galaxy 2 - 0 Chivas 
| 3 agosto
Al igual que América, Chivas se involucró en una serie de duelos amistosos que incluyó a un equipo de la MLS, por lo que viajó a California para medirse frente a LA Galaxy bajo el nombre de Leagues Cup.
Después de 90 minutos, el equipo angelino se impuso con goles de Dejan Joveljic al 28' y Jonathan Pérez al 62'.
FC Cincinnati 3 - 1 Chivas | 21 septiembre
El Rebaño recibió un duro golpe por uno de los equipos más jóvenes de la MLS, pues le remontaron un gol de ventaja después de un parón del partido por más de media hora debido a una tormenta eléctrica.
Pável Pérez inauguró el marcador al 20' y, a diez minutos del silbatazo para ir al entretiempo, el partido se detuvo por una fuerte lluvia acompañado por tormenta eléctrica en los aledaños del TQL Stadium.
Posterior a las inclemencias climáticas, FC Cincinnati aprovechó la precipitación para 'lavar' su desempeño y revirtió la situación gracias a Yuya Kubo (53'), Calvin Harris (69') y Brandon Vázquez (77').