Estaban Loaiza debutó en la MLB el 29 de abril de 1995, con los Piratas de Pittsburgh, equipo con el que jugó cuatro temporadas, el cual fue el equipo en donde permaneció más tiempo.
Tras esto, Loaiza estuvo en los Rangers de Texas, en los Azulejos de Toronto, en las Medias Blancas del Chicago, en los Yankees de Nueva York, en los Nacionales de Washington y en los Dodgers de Los Ángeles.
El pitcher diestro mexicano ganó 126 juegos en Grandes Ligas, y entre los lanzadores mexicanos solamente es superado por Fernando Valenzuela, quien ganó 173 juegos.
En 2003 Loaiza fue incluido en el Juegos de Estrellas y al año siguiente resultó superado estrechamente por Roy Halladay en la disputa por el prestigioso premio Cy Young, reservado para los mejores pitchers de las Grandes Ligas.
De acuerdo con reportes de prensa, Loaiza llegó a acumular una fortuna estimada en 40 millones de dólares durante su carrera. En total, exhibe una foja de 126-114.
Loaiza se casó con la cantante y actriz Jenny Rivera en 2010, aunque la pareja se divorció dos años más tarde. Poco después, Rivera falleció en un accidente de avión en diciembre del 2012.